CPAP呼吸機不應用于充血性心力衰竭患者的中樞性睡眠呼吸暫停
睡眠呼吸暫停和充血性心力衰竭都是常見疾病。然而，收縮性心力衰竭似乎是中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停的最常見原因.1-3阻塞性睡眠呼吸暫停在孤立性舒張性心力衰竭中也很常見，可能有助于左心室重構的進展，也許可能起到致病作用。 .1,3-6然而，睡眠呼吸暫停的患病率和影響已經在收縮性心力衰竭中進行了最系統的研究，并且許多報道顯示這種疾病中樞性和阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率很高.7-11一般情況下假設這些呼吸紊亂事件，通過神經激素刺激，氧化應激，氧化還原敏感基因和炎癥的激活，促進心室的進行性重塑，最終導致心力衰竭患者的發病率和死亡率.1-3,6如果是真的，睡眠呼吸暫停的治療應該導致其病理生理學后果的逆轉和心室的逆向重塑，并且最終有助于改善心力衰竭患者的發病率和死亡率。
心力衰竭中阻塞性睡眠呼吸暫停的治療通常與沒有心力衰竭的這種疾病的治療相同，并且應用CPAP呼吸機是治療的首選。兩項隨機但短期（1至3個月）的研究12,13與CPAP呼吸機顯示，患有左心室收縮功能障礙的阻塞性睡眠呼吸暫停患者左心室射血分數改善。但是，沒有進行長期死亡率研究。同樣，在舒張性心力衰竭患者中，用CPAP呼吸機治療阻塞性睡眠呼吸暫停導致心室形態的逆向重塑和功能改善[4,5]。
與阻塞性睡眠呼吸暫停的治療相反，其中經鼻CPAP呼吸機的應用總是導致阻塞性呼吸障礙的虛擬消除，在收縮性心力衰竭中治療中樞性睡眠呼吸暫停是困難的，1,2,6對治療的反應可以變化。有幾種選擇，包括使用氣道正壓裝置，夜間給氧，以及茶堿和乙酰唑胺等藥物.1-3,6
已經用氧氣，14茶堿，15和乙酰唑胺進行了精心實施的短期雙盲安慰劑對照試驗.16這些研究顯示睡眠呼吸暫停和去飽和的顯著改善。氧氣的研究最為廣泛[17,18]。這些研究顯示交感神經活動減少19,20和左心室射血分數改善[21]。然而，只有CPAP呼吸機才進行了長期死亡率試驗。
CPAP呼吸機治療收縮性心力衰竭中樞性睡眠呼吸暫停的早期研究顯示不同的結果，許多試驗顯示沒有效果，22-25和主要來自多倫多的試驗顯示出積極效果.26,27一項試驗也顯示心力衰竭和死亡惡化一些患者在CPAP呼吸機期間25。無論如何，盡管多倫多研究早期的熱情，多中心加拿大試驗未能證實初步觀察，問題是為什么。
在CPAP呼吸機治療中樞性睡眠呼吸暫停的加拿大多中心試驗[28]中，258名患者被隨機分配到對照組（n = 130）和CPAP呼吸機（n = 128）治療組。平均年齡63歲，左心室射血分數25％，呼吸暫停 - 低通氣指數40每小時，最低飽和度81％是心力衰竭患者的典型特征，周期性呼吸和中樞性睡眠呼吸暫停.7這些基線特征在兩個隨機組中相似。患者在1至3晚的過程中適應CPAP呼吸機（無多導睡眠圖或監測常規血流動力學），最大壓力設定為10 cm H2 O或任何耐受的。在3個月時進行第二次多導睡眠圖以確定CPAP呼吸機的功效并需要進一步調整。使用CPAP呼吸機三個月的患者顯示呼吸暫停 - 呼吸不足指數降低50％，去飽和度顯著改善，血漿去甲腎上腺素水平降低，左心室射血分數增加（均具有統計學意義）。對照組的呼吸暫停 - 低通氣指數，去甲腎上腺素水平和其他心臟變量無顯著差異。然而，CPAP呼吸機組睡眠呼吸暫停和心臟參數的改善并不像多倫多早期研究那樣強勁.26同時，在前200名患者被跟蹤至少6個月后，平均隨訪在2年的時間里，安全監督委員會進行了預先規定的中期分析，并建議終止研究。這部分與有利于對照組的無移植存活（主要終點）曲線的早期分歧有關（p = .02）。大約3年后曲線偏離CPAP呼吸機組，但差異無統計學意義（p = .06）。此外，可以認為用CPAP呼吸機治療導致最嚴重患者的早期死亡，并且2種存活曲線的后期差異部分是由于CPAP呼吸機對死亡率的早期影響（存活偏差）。
值得注意的是，與對照組相比，盡管CPAP呼吸機組的周期性呼吸和去飽和作用得到改善，但有利于對照組的無移植存活的早期分歧仍然發生。還必須強調的是，死亡率的增加主要是由于進行性心力衰竭和猝死造成的死亡人數增加。 CPAP呼吸機治療患者早期死亡的可能原因是什么？有幾種可能性。 1）死亡的人是患有中樞性睡眠呼吸暫停的心力衰竭患者，其周期性呼吸對CPAP呼吸機無反應。 2）死亡的患者是心力衰竭患者，其右心室功能（根據Frank-Starling曲線）是預負荷依賴性的。 3）左心室功能的類似預負荷依賴性也可能導致死亡率增加。 4）死亡的患者有嚴重的中樞性睡眠呼吸暫停，CPAP呼吸機無反應，并且由于多種原因受到其不良血液動力學影響的影響最大。下面我簡要回顧一下這些問題，希望未來的試驗可以考慮這些可能導致CPAP呼吸機相關死亡率升高的潛在因素。
如上所述，第一次隨訪多導睡眠圖是在使用CPAP呼吸機三個月后進行的，表明平均AHI降低了約50％（從每小時40到20）。我對此發現并不感到驚訝。在這方面，盡管用CPAP呼吸機治療阻塞性睡眠呼吸暫停通常是同質的，但是經鼻CPAP呼吸機的應用實際上消除了阻塞性呼吸紊亂事件，但通常不知道中樞性睡眠呼吸暫停對CPAP呼吸機治療的反應不均勻，有些患者是無反應者。因此，雖然平均呼吸暫停低通氣指數下降，但我認為在加拿大的研究中，有些患者是CPAP呼吸機無反應者，他們是早期死亡的患者。關于CPAP呼吸機的第一次睡眠研究是在使用三個月后進行的.28作者聲稱沒有進行第一夜的CPAP呼吸機滴定，因為在第一天晚上CPAP呼吸機無效。這與我們的研究結果不一致29，其中第一夜CPAP呼吸機滴定導致43％的患者虛擬消除中樞性睡眠呼吸暫停。在這些患者中，呼吸暫停 - 呼吸不足指數從每小時約36個減少到每小時4個，中樞性呼吸暫停指數從每小時22個減少到每小時2個（中樞性呼吸暫停占所有呼吸紊亂事件的三分之二）。同時，57％的CPAP呼吸機無反應患者特征性地具有更嚴重的中樞性睡眠呼吸暫停（呼吸暫停 - 呼吸不足指數等于每小時約60次），并且比CPAP呼吸機反應者更具低碳酸血癥（盡管后者不顯著）。順便說一句，我們發現了與氧氣治療相似的趨勢; 17名氧氣無反應者患有更嚴重的中樞性睡眠呼吸暫停，并且也比應答者更加低碳酸血癥。因此，在我看來，加拿大研究中第一晚CPAP呼吸機試驗的結果可能有助于預測急性CPAP呼吸機無應答者是否導致早期死亡率過高。此外，我想知道低PaCO2是否可以預測無反應性，因為我們對CPAP呼吸機和氧氣的研究表明了這一點.17,29
但是，可以在三個月時分析加拿大研究中獲得的數據來回答上述問題。如果該分析顯示三個月的CPAP呼吸機無反應者的長期死亡率高于應答者，則該發現將證實我的假設。我相信，如果對他們進行了研究，那么在CPAP呼吸機試驗的第一個晚上，三個月的CPAP呼吸機無反應者也是無反應者。換句話說，CPAP呼吸機響應者在第一天晚上不太可能成為無反應者。
可能導致CPAP呼吸機組早期死亡的另一種潛在機制與CPAP呼吸機的不良血液動力學效應有關。由于CPAP呼吸機會增加胸內壓，因此可能會對右心室和左心室搏出量產生不利影響。此外，根據肺容量的增加，CPAP呼吸機可增加肺血管阻力，增加右心室后負荷。在任何情況下，如果右心室功能和左心室功能依賴于預負荷，胸腔內壓力增加導致的靜脈回流減少可能會降低右心室搏出量并返回左心室，導致左心室搏出量減少，導致低血壓，冠狀動脈血流減少，心肌缺血和心律失常。當血壓通常降低時，CPAP呼吸機對血壓的任何這種影響在睡眠期間進一步增強。睡眠期間CPAP呼吸機的低舒張壓可能損害心肌血流，特別是那些心室舒張壓升高或冠狀動脈疾病的患者。加拿大的試驗沒有報告死亡時間。
關于右心室功能障礙，我必須強調，有許多研究30-36顯示其在預測心力衰竭患者死亡率方面的重要性，特別是在存在增加右心室后負荷的肺動脈高壓時。右心室收縮功能障礙和肺動脈高壓在左心室收縮功能障礙患者中很常見，嚴重中樞性睡眠呼吸暫停患者的肺動脈高壓可能很嚴重.9此外，可以想象在加拿大試驗中（與之前的大多數CPAP呼吸機試驗相反）一些患者容易發生CPAP呼吸機的不良血液動力學效應，因為他們對心力衰竭進行了積極的藥理學治療。患者接受多種藥物治療，包括β受體阻滯劑，血管緊張素轉換酶抑制劑和利尿劑（86％使用袢利尿劑，34％使用螺內酯）。如果這些患者甚至出現臨界血管內容量減少，則對靜脈回流的任何額外CPAP呼吸機影響都可能影響右心室和左心室搏出量。給予其他藥物，特別是那些具有α-阻斷活性的藥物，可能進一步損害CPAP呼吸機患者的靜脈回流（如果在加拿大試驗中使用這些藥物，則沒有提及）。另一個可能重要的因素是心房顫動的存在使患者易患CPAP呼吸機的血液動力學效應[37]。然而，在我們用CPAP呼吸機進行的急性滴定研究中，29心房顫動的存在似乎沒有導致不良的臨床血流動力學后果，另外對加拿大試驗的分析應該能夠解決這個問題。
另一個問題涉及登記的患者數量和研究動力不足。 根據預審計算，408名患者（每組204名）代表足夠的樣本量，這是根據ACE試驗中的死亡率計算的。 然而，在試驗期間，因為β受體阻滯劑的使用率降低了。 這是預期的，應該已經包含在初始計算中。 無論如何，在某種程度上，由于這一點，研究變得動力不足; 但必須強調的是，CPAP呼吸機導致早期死亡率過高，導致試驗失敗。 我應該注意到，在多倫多的一項先前試驗中，共有27名患者被隨機分配到CPAP呼吸機組和對照組，CPAP呼吸機治療導致這些順從患者的死亡率降低（p = 0.017）。 在目前的加拿大試驗中，共有408名患者，每組患者超過200名患者。
總之，我相信通過進一步分析加拿大CPAP呼吸機試驗中獲得的數據，我們將學到更多有價值的經驗教訓。同時，我期待用不同的氣道正壓裝置進行試驗，即比例輔助自適應伺服通氣。該裝置在改善周期性呼吸和中樞性睡眠呼吸暫停方面可能優于CPAP呼吸機，38-40具有較小的不良血液動力學效應（對于給定的吸氣壓力，呼氣壓力低于CPAP呼吸機），并且具有比CPAP呼吸機更好的長期依從性.41關于后者，在加拿大試驗中，每日使用CPAP呼吸機的平均小時數在1年及以后為3.6小時。同時在正壓設備的研究中，右心室功能，中心血流動力學和容量狀態的基線評估，結合連續血流動力學監測，可能像血壓，心率和脈搏血氧儀一樣簡單，特別是在初始應用正壓裝置時證明有用。實驗室中的第一夜多導睡眠監測很重要，因為可能CPAP呼吸機-非表現者最容易接受正氣道壓力的血流動力學效應。
我也期待與其他治療方式的長期試驗，如夜間補充氧氣和乙酰唑胺等藥物。與CPAP呼吸機不同，這些治療方式顯然與胸內壓的增加無關，此外可能具有更好的依從性。與此同時，現在CPAP呼吸機將在晚上獨自睡覺，夢想與Hunter，Cheyne和Stokes重聚。
最后，我要祝賀Bradley及其同事完成這項非常重要的試驗，并考慮到多中心研究的固有困難。
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