CPAP呼吸機應用于充血性心力衰竭患者的中樞性睡眠呼吸暫停
治療心力衰竭患者中樞性睡眠呼吸暫停的理論依據
在充血性心力衰竭（CHF）患者中，治療Cheyne-Stokes呼吸或中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）有兩種可能的理由。首先，緩解CSA可能會緩解與CSA直接相關的癥狀，例如睡眠中斷和白天過度嗜睡。其次，治療CSA可能會改善心血管結局，如心血管功能，以及CHF引起的發病率和死亡率。
關于第一個理由，幾乎沒有證據表明CSA本身會引起睡眠呼吸暫停綜合癥的癥狀。例如，大多數患有CSA的CHF患者不打鼾并且不抱怨白天過度嗜睡。1,2因此，緩解CSA癥狀并不是治療CHF患者CSA的有力理由。關于第二個基本原理，這主要基于一些報告，[3,4]但不是所有報告的觀察結果[5,6]，在CHF患者中，CSA增加死亡和心臟移植的風險，而與已知的危險因素無關。這一觀察結果表明，在患有CHF的患者中，治療和緩解共存的CSA可能會減少由此引起的一些過量發病率和死亡率。
與此概念密切相關的證據表明，CSA是CHF本身的繼發物，并且在某種程度上是CHF嚴重程度的一個標志。例如，盡管有和沒有CSA的CHF患者的心輸出量似乎沒有差異，但與沒有CSA的CHF患者相比，CSA患者的左心室（LV）充盈壓，LV舒張末期容量和交感神經系統活動更高。7,8這些是CSA患者心血管功能惡化的跡象，應該具有不良的預后意義。在CHF中，CSA與慢性低碳酸血癥有關。9這與LV充盈壓升高和舒張末期容量有關，肺充血可能通過刺激肺迷走神經刺激物受體引起過度通氣，并增加中樞和外周化療敏感性。7因此，治療CSA可能通過減輕CSA本身或通過減輕與CSA相關的潛在心血管功能障礙來改善心血管結果。
穩定的CHF患者CSA的患病率約為25％至40％，1,6,11普通人群的患病率少于1％。12 CHF環境中的高患病率可能歸因于如上所述心血管生理學的紊亂，它影響呼吸系統。因此，由于CSA主要是CHF的結果，人們可以預期CHF治療緩解肺水腫和/或降低LV充盈壓也可能緩解CSA。
病例系列表明，加強CHF的藥物治療可以減輕CSA [13,14]。同樣，在非隨機試驗中，心臟再同步起搏器治療伴隨著CSA的減輕與心臟功能的改善[15,16]。心臟移植也可以緩解CHF患者的CSA。因此，優化CHF治療可以穩定通氣控制并減輕某些患者的CSA。這些觀察結果表明，除了最佳的當代CHF治療外，如果治療對心血管功能也有直接的有益作用，那么CHF患者對CSA的特異性干預將是最有效的。
利用連續的正氣道壓力治療CHF中的CSA的理由
持續氣道正壓通氣（CPAP呼吸機）對CHF患者有許多有益的急性呼吸和心血管作用。當應用于清醒的CHF患者時，它會增加胸內壓。這會釋放吸氣肌，從而減少呼吸功。它還可降低LV透壁壓，從而減少LV后負荷，降低LV舒張末期容積和壓力，從而減少預負荷。7,18,19這與心率降低相結合，可減少整體心臟負荷，增加心臟泵血效率。隨機試驗表明，當急性心源性肺水腫患者應用CPAP呼吸機10 cm H2O的壓力時，與標準相比，降低升高的PCO2，減少肺泡 - 動脈PO2差異，降低心率，降低插管率。雖然沒有直接證實，但這些結果表明改善的氣體交換部分是由于肺水腫的快速清除和通氣/灌注匹配的改善。
清醒CHF患者對CPAP呼吸機治療的急性心輸出量反應取決于心臟前負荷和節律。在LV充盈壓高（即≥12mm Hg）的CHF患者中，5至10 cm H2O的CPAP呼吸機壓力通常會增加心輸出量，但在LV充盈壓低（即<12 mm Hg）的CHF患者中22,23或心房顫動，24 CPAP呼吸機通常會降低心輸出量。然而，目前尚不清楚CPAP呼吸機是否具有長期不良的血液動力學效應，當夜間應用于患有CSA和低充盈壓或心房顫動的CHF患者時。事實上，與沒有CSA的CHF患者相比，患有CSA的CHF患者通常具有增加的LV充盈壓。7，人們可能預期應用于這些患者的CPAP呼吸機將改善血液動力學。實際上，這是CPAP呼吸機用于治療CHF患者CSA的原因之一。
CPAP呼吸機對CHF患者CSA的影響在較小的試驗中不一致，可能是CPAP呼吸機應用方式不同的結果。在夜間CPAP呼吸機在低壓（5 - 7.5 cm H2 O）下應用1晚至2周的隨機試驗中，CSA未得到緩解[25,26]相反，在患者逐漸適應CPAP呼吸機的試驗中2至7天滴定至更高壓力8至12.5 cm H2 O，中樞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率在2至12周后下降53％至67％。27-34
在持續1至3個月的小型單中心試驗中，逐漸滴定的CPAP呼吸機可緩解CSA，同時增加PCO2和改善心肺功能。其中包括增加LVEF4,29,33,35和吸氣肌力36以及功能性二尖瓣反流減少34和夜間和白天去甲腎上腺素水平，32以及白天血漿心房利鈉肽濃度。34這些生理改善與CHF癥狀的顯著改善相關。32在CHF4中的CPAP呼吸機試驗中，包括29例患者和37例無CSA患者（呼吸暫停 - 低通氣指數[AHI]≥15且<15），CPAP呼吸機對LV射血分數（LVEF）或聯合治療沒有影響沒有睡眠呼吸暫停的人死亡率和心臟移植率。相比之下，在意向治療分析中，在CSA患者中，CPAP呼吸機在3個月后改善了LVEF，并伴隨著在中位數2.2年隨訪期間死亡率加心臟移植的綜合率降低的趨勢（p = .059）。在符合CPAP呼吸機依從性的患者中，死亡和心臟移植的綜合率降低顯著（p = .017）。
總之，這些研究表明，CPAP呼吸機可改善CHF患者的心血管功能，但僅在緩慢滴定至8至12.5 cm H2 O的壓力時，并伴有AHI的降低[4,29,33,35]。研究結果表明，CPAP呼吸機通過減輕CSA的不良心血管作用，改善CHF患者CSA的心血管功能。然而，由于這些研究的參與者人數較少，并且由于β受體阻滯劑尚未廣泛用于CHF的治療，因此這些研究的結果可能不適用于最佳當代藥理學CHF治療的患者。由于這些原因，中心睡眠呼吸暫停和心力衰竭（CANPAP）試驗的多中心加拿大持續氣道正壓通氣試圖確定CPAP呼吸機是否會改善患有CSA的CHF患者的CSA，發病率，死亡率和心血管功能。27
CANPAP試驗是一項多中心隨機對照臨床試驗，在加拿大的10個中心和德國的1個中心進行。27包括258例CHF患者（LVEF <40％）和CSA（AHI≥15/ h的睡眠，其中> 50 ％為中心），其中130人被隨機分配到對照組，128人被分配到CPAP呼吸機治療組。對這些患者進行平均隨訪，最長分別為2.2年和5.3年。第一個重要發現是CPAP呼吸機治療的依從性非常好;在整個試驗過程中，85％的CPAP呼吸機患者使用CPAP呼吸機。這與長期CHF試驗中堅持使用藥物治療一樣好或更好。37,38
意向治療分析證實以前的研究結果表明CPAP呼吸機減弱了CSA（它將AHI降低了53％，從每小時睡眠時間降低到40％），但不影響總睡眠時間。它還可以改善夜間氧合和LVEF，并降低血漿去甲腎上腺素濃度。重要的是，長期治療（至少2年）可以維持這些效果。此外，CPAP呼吸機導致6分鐘步行距離顯著增加20米，這一改善程度被認為具有臨床意義。39但是，與之前的試驗相比，有些效果不太明顯。例如，與先前研究中的顯著下降相比，血漿心房利鈉肽濃度沒有下降。34 LVEF27的2.2％增加低于單中心隨機試驗中觀察到的7.7％增加。33這種差異可歸因于較低的CPAP呼吸機（8-9 vs 10 cm H2 O）和每日CPAP呼吸機使用量（4.3對每天5.9小時），較高的初始LVEF（24.5％對20.0％），或者可能更大的患者比例β-受體阻滯劑比之前的研究（77％對<20％）。因為CPAP呼吸機似乎發揮其治療作用的一種機制是通過降低交感神經活動，β-阻斷可能使CPAP呼吸機的某些作用變得多余。雖然CANPAP試驗證明CPAP呼吸機可以減輕CSA并使LVEF適度增加，但這種增加與血管緊張素轉換酶抑制劑（如依那普利）誘導的相似，已被證明可降低CHF的死亡率。40-42
盡管CPAP呼吸機減弱了CSA并改善了心血管功能，但是通過慢性心力衰竭問卷測量，無移植存活率（32對32事件，p = .54），住院率或生活質量沒有顯著差異。 2組生存分析顯示，有利于對照組（p = .02）的前18個月事件發生率的差異在18個月后逆轉，有利于CPAP呼吸機（p = .06）。這表明CPAP呼吸機在某些受試者中具有早期不良反應，但在其他受試者中具有晚期有益效果。由于有利于對照組的無移植生存曲線的早期分歧，低于預期的登記率，并且主要事件率下降表明原始樣本量計算不足以檢測到無移植存活率之間在2組間的差異 ，43試驗終止于早期。27因此，CANPAP缺乏確定CPAP呼吸機不能提高該患者人群生存率的能力。需要進行更大規模的試驗來確定觀察到的生理改善是否是提高生存率的替代指標。44然而，生理學上的益處可能具有臨床重要性，因為它們與用于治療CHF的β受體阻滯劑相似。
迄今為止，已經證明β-腎上腺素能受體阻滯劑是用于改善尚未測試的CHF存活的最有效的藥理學試劑。 它們主要通過阻斷外周受體的腎上腺素能活性，從而減慢心率并降低心肌能量消耗。 為了對CHF患者的CPAP呼吸機試驗結果進行透視，對CHFβ受體阻滯劑治療的簡要概述可能會有所幫助。
第一個中等規模的選擇性β1受體阻滯劑，美托洛爾，45用于治療CHF的隨機試驗涉及383名患者。在這項試驗中，美托洛爾增加了LVEF，但并未影響生存，很可能是因為它的動力不足。然而，6年后，在一項涉及3991例CHF患者的大型試驗中，46美托洛爾確實提高了生存率。同樣，在一項涉及301名CHF患者的早期隨機試驗中，39名接受卡維地洛治療的患者，一種具有α1受體阻斷和抗氧化特性的非選擇性β1-/β2受體阻滯劑，經歷了LVEF的改善和6分鐘步行距離的輕微改善，但生活質量或死亡率沒有變化。隨后，在一項涉及2289例CHF患者的大規模試驗中，37卡維地洛導致死亡率顯著降低。在另一項涉及3029例CHF患者的試驗中，47顯示卡維地洛導致死亡率比美托洛爾更大，這表明非選擇性β-阻滯可能比β-1選擇性阻斷更有效降低CHF死亡率。在許多β受體阻滯劑的試驗中也表明，LVEF的早期改善是提高生存率的良好預測因子。48這些實例表明，小試驗證實對心血管功能干預的有益作用，但沒有改善死亡率，排除了涉及相同或類似干預的更大規模試驗可能證明死亡率益處的可能性。
表1顯示了CHAP患者CPAP呼吸機的生理和臨床效果。這表明CPAP呼吸機可降低患有CSA的CHF患者在睡眠和覺醒期間的交感神經活性，32,49，但與使用β受體阻滯劑不同，這是由于中樞交感神經流出減少而不是外周受體阻滯。因此，CPAP呼吸機的作用更類似于非選擇性β-阻斷劑卡維地洛，而不是選擇性β1阻斷劑美托洛爾。 CPAP呼吸機還可降低心率，降低LV壁張力和心肌O2消耗，18并增加CHF患者的夜間氧合作用。在這些患者中，CPAP呼吸機還可以改善LVEF和運動能力。27對CHF的干預可以改善LVEF和運動能力，同時降低LV后負荷，心率和交感神經系統活性的抑制，但是沒有收縮力特性，當研究足夠大的樣本量時，通常可以提高生存率。特別是，LVEF對β受體阻滯劑的早期改善是提高生存率的良好預測指標。37,39,48
結論
考慮到CPAP呼吸機對CHF患者CSA和心血管功能（特別是改善的LVEF）的普遍有益作用，使用CPAP呼吸機缺乏記錄的收縮力或副作用，以及CPAP呼吸機對β受體的作用的相似性對于患有CSA的CHF患者而言，更大規模的CPAP呼吸機試驗很可能會顯示出對死亡率的益處。然而，即使CPAP呼吸機不能提高生存率，心血管功能的這些改善確實可以轉化為步行距離的臨床重要改善，這本身就可以證明CPAP呼吸機的試驗。27,39 CPAP呼吸機在患有CSA的CHF患者中也能很好地耐受。由于這些原因，應提供CPAP呼吸機試驗作為一直存在CSA的CHF患者的輔助治療，盡管他們采用了最佳的現代醫學治療。然而，必須記住，CPAP呼吸機僅在患有CSA的CHF患者中通過緩解CSA來長期改善心血管功能[4,29,33,35]。這些觀察結果表明，緩解CSA可能是改善患有CSA的CHF患者心臟功能的關鍵因素。但是，如果為此目的使用CPAP呼吸機，則必須在數天至數周內緩慢滴定至目標壓力8至12.5 cm H2 O。27,33因此，在開始CPAP呼吸機后1至3個月進行的隨訪睡眠研究評估其對CSA的影響是臨床管理的一個重要方面。如果此時AHI顯著下降，則可以告訴患者繼續使用CPAP呼吸機。另一方面，如果AHI僅略微下降或根本沒有下降，則應該建議停止使用CPAP呼吸機，因為它不太可能提供任何長期臨床益處。一旦CPAP呼吸機開始保持良好的依從性，保持密切隨訪也很重要，就像開始對CHF進行β受體阻滯劑治療一樣。
表1-冠心病患者CPAP的心血管效應
A.急性生理影響
•增加胸內壓
•卸載吸氣肌肉，減少呼吸功
•通過阻止靜脈回流和壓縮心室來減少預負荷
•通過降低LV透壁壓來減少LV后負荷
•增加患者的每搏輸出量和心輸出量
LV充盈壓力，但在LV充盈壓低或正常的患者中減少每搏輸出量和心輸出量
•減少心臟SNA
•改善通氣/灌注匹配
B.對急性心源性肺水腫的影響
•在CO2保留的情況下，減少PCO2
•增加PO2
•降低心率
•降低插管率和機械通氣量
C.對患有CSA的心力衰竭患者的影響
•減少CSA，減少每分鐘通氣量（呼吸功），當緩慢滴定至至少8-12.5 cm H2O時，增加PCO和夜間氧飽和度
•抑制急性減少CSA的患者的心室異位
•增加吸氣肌肉力量
•增加白天LVEF
•減少白天的SNA
•增加次最大運動能力
•對住院率沒有顯著影響
•對死亡率沒有顯著影響
•沒有報告顯著的不良反應
CPAP呼吸機是指持續的氣道正壓;瑞士法郎，充血心臟衰竭; LV，左心室; SNA，交感神經系統活動;LVEF，左心室射血分數
（葉妮摘自 Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 2, No. 4, 2006）
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