論文摘要

問題

在患有耐藥性高血壓和阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患者中，連續12個月使用持續氣道正壓通氣（CPAP呼吸機）相對于對照組（不使用CPAP呼吸機）是否能改善24小時動態平均血壓？

方法

設計

開放標簽，多中心，隨機對照試驗； Clinicaltrials.gov標識符：NCT00616265。

分配

隨機調查由現場調查員使用為研究設計的特定軟件進行，該軟件隨機分配組分配。分配按地點分層。該軟件隱藏了隨機序列。

盲法

研究人員和參與者沒有采用盲法分組研究。主要結局指標不明確。

隨訪期

3個月。

設置

連續從西班牙24家教學醫院的高血壓臨床部門招募參與者。

對象

194名患者被隨機分配接受CPAP呼吸機（n = 98）或不接受CPAP呼吸機（對照組; n = 96）。參與者的平均年齡為56.0±9.5歲，男性為69％，平均BMI為34.1±5.4，平均AHI為40.4±18.9。自從診斷出耐藥性高血壓以來的平均年數為12.8±8.6，使用的系統性抗高血壓藥物的平均數為3.8±0.9。

納入標準：1）原發耐藥性高血壓定義為：盡管同時使用了至少3種以最佳劑量服用的抗高血壓藥物，但在24小時動態血壓監測（24-ABPM）時血壓高于目標值（即，平均SBP≥130 mm Hg，平均DBP≥80 mm Hg，或兩者兼有）。2）年齡在18至75歲之間，3）OSA，通過就診呼吸描記法（無EEG監測）診斷為AHI為15或更高， 4）知情同意參加。

排除標準：1）耐藥性高血壓的繼發原因，2）妊娠，3）失眠，需要緊急治療（定義為Epworth Sleepiness Scale≥18），4）目前使用的CPAP呼吸機，5）降壓治療依從性差， 6）口服皮質類固醇或非甾體抗炎藥的長期治療，7）腎功能不全（肌酐≥1.5 mg / dL），8）納入研究前一個月的心血管事件，以及9）常規使用鎮靜劑，抗精神病藥和酒精。

干預

符合資格標準的患者隨機分為CPAP呼吸機組或無CPAP呼吸機組（對照組），為期12周。在診斷研究后不到15天的時間內，在睡眠實驗室中使用自動滴定CPAP呼吸機獲得固定的CPAP呼吸機壓力值（由2位盲人睡眠專家判斷為最佳）。其余的研究使用固定的CPAP呼吸機壓力。所有患者均被安排在隨機分組后2周進行隨訪，隨后分別在4、8和12周進行隨訪。在隨訪期間，記錄了對CPAP呼吸機的依從性和抗高血壓藥物的使用。在第12周時，對所有患者進行了重復的24小時ABPM測試。

結局

主要結局是從基線到12周的24小時動態平均血壓的變化。次要結局指標包括每日和夜間SBP，DBP的變化以及夜間血壓模式的變化。

計算樣本量（每組70個）以檢測24小時平均血壓降低4 mm Hg或更多，假設合并標準偏差為8.7，I型誤差為5％，統計功效為80％ 。

病人隨訪

意圖通過用多個插補替換缺失值來處理分析； CPAP呼吸機組完成了98例中的87例（88.7％）隨訪，對照組完成了96例中的87例（90.6％）隨訪。

主要結果

CPAP呼吸機組的24小時平均血壓（3.1 mm Hg [95％CI，0.6至5.6]； p = 0.02）和24小時DBP（3.2 mm Hg [95％CI，1.0至1.0 5.4]； p = 0.005），但與對照組相比，則不是24小時SBP（3.1 mm Hg [95％CI，-0.6至6.7]； p = 0.10）。 CPAP呼吸機組在12周隨訪中表現出夜間血壓下降型的患者百分比高于對照組（CPAP呼吸機為35.9％，對照組為21.6％； p = 0.02）。此外，與對照組相比，CPAP呼吸機組在研究結束時表現出夜間立管型的患者更少（調整后的OR為0.45； p = 0.03）。

CPAP呼吸機組和對照組之間24小時平均血壓（<130/80 mm Hg）達到血壓正常范圍的患者百分比沒有差異（CPAP呼吸機為18.4％，對照組為13.8％； p = 0.41） 。

CPAP呼吸機的平均使用時間為每晚5±1.9小時，其中71名患者（72.4％）每天至少使用4小時。當僅比較具有完整數據和4小時或更長的平均CPAP呼吸機使用量的患者與對照組（根據方案分析）進行比較時，CPAP呼吸機組的患者顯示24小時平均血壓下降了4.4毫米汞柱（95％CI， 1.8至7），p = 0.001； SBP，4.9毫米汞柱（95％CI，1.2至8.6），p = 0.01; DBP為4.1毫米汞柱（95％CI，1.9至6.4），p <0.001。這種差異在夜間更為明顯，夜間SBP降低7.1 mm Hg（p = 0.003），夜間DBP降低4.1 mm Hg（p = 0.003）。此外，注意到使用CPAP呼吸機的小時數與平均血壓的改善之間存在小的正線性相關性（r = 0.29，p = 0.006）；每增加一小時的CPAP呼吸機使用，平均血壓就會提高1.3毫米汞柱。

結論

盡管進行了最佳的抗高血壓治療，但在患有中度至重度OSA且抗高血壓的成年人中，CPAP呼吸機治療OSA可以改善治療12周后的平均24小時血壓。

對論文的評論

包括動物模型和縱向觀察性研究在內的大量研究都表明阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是高血壓的致病危險因素。_1,2隨機試驗一致證明，CPAP呼吸機治療OSA可使血壓降低2-3 mmHg。₃這種作用在臨床上具有重要意義，因為可以預期將心血管事件減少5-10％₄，但與抗高血壓藥物的較大作用相比，這種作用并不明顯。許多人認為，這些結果可能低估了CPAP呼吸機的真正潛在影響，因為先前的試驗包括血壓正�；騼H輕度升高、OSA嚴重程度不夠或對CPAP呼吸機依從性差的患者。小型研究表明，OSA治療對耐藥性高血壓患者的療效可能要好得多。₅如果是這種情況，則該亞組可能會從常規OSA篩查和治療中受益，特別是因為OSA在該人群中非常普遍。₆

HIPARCO研究是第一個專門評估CPAP呼吸機在OSA和合并耐藥性高血壓患者中將血壓降低到何種程度的高質量臨床試驗。研究人員證實，在耐藥性高血壓人群中OSA的患病率很高，大約為194/218或89％。納入和排除標準清楚地表明，盡管有3種或多種降壓藥，但血壓控制仍欠佳。該人群最需要新型的降壓策略。研究人員仔細排除了耐藥性高血壓的最常見原因，即醫學上的不依從性，以提供最有可能從OSA治療中受益的同質人群。 OSA的保守定義，基于需要4％飽和度降低的低通氣定義，呼吸暫停低通氣指數（AHI）> 15可以確保“真正的”疾病，特別是因為平均AHI為40.4。一項次要批評在于確定有效的CPAP呼吸機壓力。平均殘留AHI為4.1±3.8，表明許多患者可能患有殘留問題（特別是考慮到低通氣評分的嚴格規定）。對于嚴重的呼吸暫停人群，平均CPAP呼吸機壓力為8.5 cm H2O似乎很低，這進一步引起了對次優治療的關注。然而，考慮到該人群并非基于OSA癥狀而招募，因此平均CPAP呼吸機依從性為5.0小時/晚，令人印象深刻。結局指標24小時動態血壓是適當選擇，可以最大程度地提高對OSA治療效果的敏感性。有些人可能會批評對治療分配沒有采取盲法。 但是，在先前的OSA試驗中，幾乎沒有證據顯示安慰劑會對血壓產生影響，因此，似乎無需使用假CPAP呼吸機。最后，應稱贊作者的中途退出率相當低，并使用多重補救措施最大程度地減少丟失數據帶來的偏差。

該研究的主要發現是，意向治療分析中的平均血壓降低了3.1毫米汞柱，與先前的試驗非常相似，因此既令人放心的同時也令人失望。令人放心的是，即使將OSA治療與3-4種降壓藥物疊加使用，也對血壓控制具有加和作用。這證實了對CPAP呼吸機和纈沙坦相加作用的早期研究。₇ 對于標準抗高血壓治療失敗的人群，CPAP呼吸機可能比第4或第5線抗高血壓藥提供更好的風險獲益。測試此假設的比較有效性研究將闡明CPAP呼吸機在這種情況下的作用。盡管血壓在統計學上顯著降低，但結果令人失望，因為大多數睡眠專家會預測該人群會有更大的益處。當然，8-10毫米汞柱的好處將讓我們更容易說服我們的高血壓同事開始常規篩查和治療OSA。

除了降低平均血壓外，研究人員還發現CPAP呼吸機可以改變血壓曲線以產生正常的夜間血壓模式（dipping 模式）。盡管已證明夜間血壓不正常（non-dipping）是心血管疾病的獨立危險因素，₈但尚無有關改變夜間血壓狀態是否會改變心血管疾病風險的數據。結果，除了降低平均血壓外，尚不清楚血壓變化是否具有臨床意義。

那么，這是最終的答案嗎？CPAP呼吸機永遠不會降低超過3毫米汞柱的血壓？一些人建議更長的治療時間可能會產生更大的影響，可以使血管得以重塑。然而，從3個月到12個月，CPAP呼吸機對診間血壓的影響并沒有增加。₉ 既往研究也發現，CPAP呼吸機用量增加與血壓升高的線性關系，_9,10提示從OSA治療中獲得更大療效的關鍵可能在于開發增強CPAP呼吸機依從性的技術或開發對OSA更具耐受性的治療方法。顯然需要在這一領域進一步投資。

可能存在對OSA高血壓影響更敏感因而對CPAP呼吸機的抗高血壓作用也更敏感的亞組。這些可能與特定的高血壓途徑（例如，醛固酮增多癥）或特定的遺傳背景有關。例如，一項研究表明，非裔美國人（這群人患高血壓的風險特別高，對標準降壓藥的反應較弱）對CPAP呼吸機有可能產生更大的的血壓反應_[11]。

最后，盡管人們對CPAP呼吸機降血壓產生了濃厚的興趣，但我們必須記住，血壓僅僅是心血管問題的替代結果。我們患者真正關心的是，CPAP呼吸機治療是否可以降低心血管事件和死亡率，這是我們需要努力直接回答的問題。

（葉妮摘自 J Clin Sleep Med 2014;10(3):341-343.參考文獻略。）