問題

在患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和心血管疾病的個體中，除了心血管疾病的常規護理之外，持續氣道正壓通氣（CPAP呼吸機）治療OSA是否可降低原發疾病復合終點的發生？（死于心血管原因、心肌梗死、中風或住院期間不穩定型心絞痛、心力衰竭或短暫性腦缺血發作）

方法

設計

多中心，隨機，平行組，開放標簽試驗，具有盲法終點評估； ClinicalTrials.gov標識符：NCT00738179；澳大利亞新西蘭臨床試驗注冊號：ACTRN12608000409370。

分配

隨機化由集中式計算機系統進行。隨機化序列被隱藏。使用最小化程序進行隨機化，并根據研究部位、心血管疾病類型（心臟、腦血管或兩者）和白天嗜睡的嚴重程度（Epworth嗜睡量表評分<11對≥11）進行分組。

致盲

研究者和參與者在研究分組沒有致盲。主要和次要結果測量致盲。

隨訪期

研究結束時，觀察到統計學上預先確定的有效終點事件數或每位患者參與至少1.5年。平均隨訪時間為3.7年。

設置

參與者來自7個國家的89個臨床中心。

主題

納入標準：（1）年齡45至75歲，（2）診斷為冠狀動脈疾病或腦血管疾病，（3）診斷為中度至重度OSA，定義ODI為（≥4％氧飽和度下降）≥12/小時。

排除標準：（1）難以參與研究的醫學或行為合并癥，（2）未來6個月內任何計劃的冠狀動脈或頸動脈血運重建術，（3）嚴重肺病，（4）紐約心臟病協會（ NYHA）III-IV級，（5）其他家庭成員參加SAVE試驗或使用CPAP呼吸機，（6）事先已使用CPAP呼吸機治療OSA，（7）睡眠相關事故和/或白天過度嗜睡的風險增加（Epworth睡眠量> 15），（8）ApneaLink裝置記錄嚴重的夜間去飽和，定義為> 10％的夜間記錄時間動脈血氧飽和度<80％，（9）Cheyne-Stokes陳施氏呼吸。

干預

OSA使用ApneaLink便攜式設備進行診斷。符合資格標準的受試者在亞治療CPAP呼吸機（假CPAP呼吸機）期間完成1周的運行以確定其治療依從性水平。在該時間內每周平均使用3小時CPAP呼吸機的參與者隨后被隨機分配到CPAP呼吸機治療加常規護理組，對比單獨的常規護理組。分配到CPAP呼吸機治療組的受試者進行1周自動滴定CPAP呼吸機家庭試驗，之后確定治療OSA所需的適當固定壓力水平的CPAP呼吸機（即，根據自動CPAP呼吸機確定的第90%壓力）。使用該固定壓力直至研究結束。提供最佳貼合面罩。臨床訪問分別發生在基線、1,3,6,12個月和此后每12個月，直到研究結束。在年度門診訪問之間，6個月通過電話聯系參與者。

結果測量和樣本量計算

主要終點被定義為任何心血管原因、心肌梗塞（包括無癥狀心肌梗塞）、中風或住院治療的心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征（包括不穩定性心絞痛）或短暫性腦缺血發作的死亡-復合終點。次要終點是復合終點的其他組合，主要復合終點的各個組成部分、健康相關的生活質量、情緒、OSA癥狀和嗜睡、新發房顫、新發糖尿病和全因死亡率。

在每個參與者接觸點評估預先指定的安全終點，包括嚴重不良事件，在參與者開車或工作時發生的自行報告的人身傷害事故，以及因參與者睡著了而發生的任何事故或險情事故。參與者還被問及由于任何原因導致的交通事故的數量以及由于健康狀況不佳而不上班的天數。

這是一項多中心的國際研究，采用并行組設計。估計初始樣本量為5,000，提供至少80％的有效（α0.05），以檢測干預組與對照組相比，主要終點相對風險降低20％，允許10％的隨訪損失在每組中，80％參加CPAP呼吸機的參與者每晚堅持約3-4小時治療，20％堅持治療。 2012年年中，招聘挑戰促使對試驗經驗和CPAP呼吸機依從性進行了審查。此外，中度至重度OSA心血管事件的最新回歸分析表明，OSA患者的心血管事件發生率高于最初估計的。新的功率計算表明，樣本量為2,500將能夠檢測到主要復合CV端點中相對風險降低25％（α0.05，功率90％）。修訂該研究以反映樣本量的減少。這是一種治療分析的意向。

患者隨訪

2008年12月至2013年11月，2,717名患者被隨機分配; 1,359人接受CPAP呼吸機加常規治療，1,358人隨機接受常規護理；由于協議不規范，一個站點的21名參與者被排除在外。主要分析納入2,687名參與者（CPAP呼吸機組1,346名，常規護理組1,341名）。平均隨訪時間為3.7年，完成隨訪> 90％。

主要結果

超過80％的參與者是男性，平均年齡61歲，63％是亞洲人。參與者的平均體重指數為29；平均氧飽和度下降指數（ODI）為每小時28次事件；和平均Epworth嗜睡量表評分為7.4分。常規護理組和CPAP呼吸機組之間的基線特征（包括AHI、ODI、心臟或腦血管疾病的分布）沒有顯著差異。

在1周的磨合期，亞治療CPAP呼吸機裝置平均每晚使用5.2小時。對于CPAP呼吸機組，第一個月CPAP呼吸機治療依從性的平均（±SD）持續時間為每晚4.4±2.2小時，在12個月內降至每晚3.5±2.4小時，并且在研究結束時保持相對穩定（平均值）隨訪期間依從性為3.3±2.3小時）。在CPAP呼吸機組的1,346名患者中，566名（42％）在隨訪期間具有良好的治療依從性（≥4小時/晚）。

CPAP呼吸機組與常規護理組的主要終點發生率無顯著差異（CPAP呼吸機組為17.0％，常規護理組為15.4％，CPAP呼吸機風險比為1.10; 95％置信區間[CI] ]，0.91至1.32; p = 0.34）。沒有觀察到任何個體或復合心血管結果或全因死亡率的顯著差異。主要結果、性別、地點、OSA嚴重程度、年齡、嗜睡、糖尿病的存在和心血管疾病的類型沒有顯著差異。

進行傾向評分匹配以比較561名患有CPAP呼吸機治療的患者和561名常規護理組患者。主要結果無統計學差異。然而，傾向評分匹配分析顯示，堅持CPAP呼吸機治療的患者卒中風險低于常規護理組（風險比，0.56; 95％CI，0.32至1.00; p = 0.05） ，以及腦事件復合終點的風險較低（風險比，0.52; 95％CI，0.30至0.90; p = 0.02），但這些結果未針對多次檢測進行調整。初級和次級心血管終點的事后CPAP呼吸機劑量 - 反應分析顯示沒有顯著關聯。

在CPAP呼吸機治療的受試者中，抑郁和焦慮評分、白天嗜睡、失去工作的天數以及健康相關生活質量的改善在統計學上顯著降低。

結論

在主要為中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停伴心血管疾病的男性受試者中，除常規護理或單獨常規護理外，隨機接受CPAP呼吸機治療，任何心血管原因、心肌梗死的死亡復合主要結果均無統計學差異（包括無癥狀心肌梗塞、中風或住院治療的心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征（包括不穩定型心絞痛）或短暫性腦缺血發作。然而，CPAP呼吸機治療在白天嗜睡和生活質量測量方面有所改善。

資金來源：得到澳大利亞國家健康與醫學研究委員會（NHMRC）以及飛利浦偉康睡眠與呼吸研究基金會和飛利浦偉康的項目撥款（1006501 [2011-2015]和1060078 [2014-2016]）支持。補充試驗資金由費雪派克健康公司、澳大利亞睡眠試驗網絡（NHMRC授權343020）、西班牙呼吸學會（授予105-2011至Barbe和Mediano）和Fondo de Investigaciones Sanitarias（贈款13）提供。 / 02053到Barbe和Mediano博士）。 飛利浦偉康為CPAP呼吸機設備提供實物捐贈，瑞思邁為睡眠呼吸暫停診斷設備提供實物捐贈。

（葉妮摘自新英格蘭醫學雜志N Engl J Med 2016;375:919–931.關于此篇研究的專業討論將在后一篇刊出。）