GOTTLIEB ET AL的研究摘要

問題

對于患有心血管（CV）疾病或多種CV危險因素同時合并阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的患者，12周使用連續氣道正壓通氣（CPAP呼吸機）治療VS夜間氧氣治療VS睡眠加生活方式教育（對照）是否能改善24小時平均動態血壓？

方法

設計

多中心，隨機對照試驗； Clinicaltrials.gov標識符：NCT01086800。

分配

隨機化是通過基于網絡的系統使用分層排列的塊設計集中進行的。隱藏了隨機序列。通過募集部位和冠狀動脈疾病的存在來對進行分組。

盲法

研究人員和參與者沒設盲法研究及分組。進行現場血壓測試的臨床現場人員和協調中心人員（編輯和記錄血壓記錄）對小組分配不知情。

隨訪期

3個月。

設置

從美國四個參與的醫療中心的心臟病診所招募參與者，并使用柏林問卷對阻塞性睡眠呼吸暫停進行篩查，然后對符合條件的患者進行家庭睡眠測試。

對象

318名參與者被隨機分配到單獨的健康生活方式加睡眠教育組（HLSE –對照； n = 106）、CPAP呼吸機組和HLSE（n = 106）或夜間吸氧組（NSO）和HLSE（n = 106）。參與者的平均年齡為HLSE：63.1±7.7，CPAP呼吸機組：63.5±7.0，NSO組：62.9±7.3。超過69％的參與者是男性和白人，平均BMI范圍為33.0至34.7，平均AHI范圍為24.0±8.1（NSO組）至25.5±8.8（HLSE）。大多數患者使用Ace抑制劑或ARB或β受體阻滯劑，超過50％的患者患有冠心病（CAD），88％的患者患有高血壓。血壓通常在基線時得到良好控制。

入選標準：1）年齡45-75歲； 2）CVD事件的高風險，定義為：a）建立穩定的CAD或b）3個或更多已建立的CVD危險因素，例如高血壓（由醫師治療或收縮壓> 140或舒張壓BP> 90），糖尿病， BMI> 30，總膽固醇> 240或LDL膽固醇> 160或正在治療血脂異常； 3）柏林分數≥2； 4）家庭睡眠研究證實阻塞性睡眠呼吸暫停定義為AHI≥15。

排除標準：1）心臟射血分數<35％或NYHA≥2的充血性心力衰竭； 2）HTN控制不佳（> 170 /> 110），糖尿病控制不佳，中風伴有功能障礙或其他不良控制的合并癥； 3）嚴重的慢性失眠或晝夜節律紊亂； 4）嚴重嗜睡，愛潑沃斯嗜睡分數≥16； 5）靜息氧飽和度<90％； 6）懷孕； 7）使用氧氣或過去使用處方CPAP呼吸機或BiPAP治療睡眠呼吸暫停； 8）打呼或做過睡眠呼吸暫停的上呼吸道手術（UPPP）； 9）AHI> 50，中樞性睡眠呼吸暫停指數> 5，夜間> 10％的睡眠時血氧飽和度<85％。

干預

符合資格標準的患者隨機分為HLSE組（對照組）、CPAP呼吸機組和HLSE或NSO組和HLSE，持續12周干預。 CPAP呼吸機研究小組使用自動滴定CPAP呼吸機治療阻塞性睡眠呼吸暫停，然后在7天之內將其設置為從記錄的機器數據中獲得的固定的第90個百分點的輸送壓力。其余的研究使用固定的CPAP呼吸機壓力。夜間氧氣治療通過鼻導管通過固定氧氣濃縮器以2LPM輸送。電話隨訪和PAP依從性的遠程傳輸均定期進行。在第12周，重復進行主要和次要結果測量。

結果

主要結果是在12周時調整后的24小時動態平均血壓（MAP）（針對研究部位，是否存在冠狀動脈疾病以及在基線時測得的血壓進行了調整）。次要結局指標包括抽血中的葡萄糖、胰島素、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、總膽固醇、甘油三酸酯、N末端前腦（B型）利鈉肽（BNP） ，以及高靈敏度的C反應蛋白。過夜禁食后，還使用EndoPAT設備（Itamar Medical）評估了內皮功能。

該研究設計為II期研究，保守的假設是12周的數據僅適用于85％的受試者，每組反應的變異系數為0.1或0.5。基于兩次樣本t檢驗和a樣本，每組100個樣本的樣本量將具有80％的功效，可分別檢測至少1.04和1.21的效應量（3個小組中的任意兩個之間的平均響應之比）。雙面顯著性水平為0.05。

病人隨訪

對于所有在12周時獲得主要結果完整數據的人，按方案分析。但是，所有患者均接受了指定的干預。一些患者失去隨訪（95％完成研究），退出或未完成主要預后。 HLSE組的MAP分析中包含97個（占91.5％），CPAP呼吸機組的MAP分析中包含106個中的90個（84.9％），NSO組的主要結局分析中包含106個中的94個（88.7％）。使用多種插補技術評估丟失數據的影響的敏感性分析并沒有改變初步分析的結果。

主要結果

與單獨接受教育（2.4 mm Hg； P = .04）和與夜間吸氧（2.8 mmHg； p = 0.02）相比，CPAP呼吸機組在調整后的24小時平均血壓上有統計學意義的降低。與對照組相比，氧氣組的主要結果無明顯差異。 12周時反應性充血指數（內皮功能）的分析顯示，三組之間無顯著差異。與單獨接受教育組相比，CPAP呼吸機與12周時C反應蛋白的調整水平顯著降低有關。其他實驗室測量結果無顯著差異。

夜間補充氧氣的平均使用時間為每晚4.8±2.4小時，這明顯大于CPAP呼吸機每晚平均使用的3.5±2.7小時（P = 0.001）。使用CPAP呼吸機的小時數與24小時的平均動脈壓之間無顯著關聯，但是，每增加1個小時的CPAP呼吸機，夜間收縮壓就會得到更大的改善。

結論

在患有輕度癥狀、中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停和穩定的心血管疾病或危險因素的男性成年人中，CPAP呼吸機治療阻塞性睡眠呼吸暫停可改善治療12周后的平均24小時動態血壓。夜間補充氧氣沒有顯示出改善。該結果排除了患有非常嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停的患者，是在服用抗高血壓藥物血壓控制相對良好的人群中獲得的。

關于對GOTTLIEB ET AL研究的評論

阻塞性睡眠呼吸暫停（阻塞性睡眠呼吸暫停）是一種常見疾病，可導致嚴重的心血管不良健康后果。上個世紀發表的流行病學研究表明，中度至重度睡眠呼吸障礙影響了約4％的中年女性和9％的中年男性。鑒于美國肥胖癥的流行，當前的發病率可能更高。最近的一項研究估計，目前中、重度SDB（AHI≥15）的患病率在中年男性和中年婦女中分別為13％和6％。

睡眠呼吸障礙（SDB）是公認的心血管疾病危險因素，包括高血壓、冠狀動脈疾病和心臟死亡率。有效治療SDB可能會對公眾健康產生重大影響。不幸的是，CPAP呼吸機依從性仍然欠佳，尤其是在無癥狀的個體中。Gottleib等人的研究探討了一種不太可能使用PAP治療的患者的替代方法，這些患者是心臟病臨床實踐中未事先診斷為SDB的患者。作者有力地證明，對于中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停和穩定的心血管疾病或危險因素的患者，CPAP呼吸機治療可改善12周后的平均24小時動態血壓。

該人群對CPAP呼吸機治療的有益反應可能對SDB的診斷和治療具有重要意義。研究者遵循美國睡眠醫學會發布的評分指南。具體來說，研究者在氣流存在50％降低的情況下使用3％或更高（而不是4％或更高）的去飽和閾值作為低通氣指標。因此，如果使用當前的氧合血紅蛋白飽和度降低4％的CMS閾值，則會錯過本研究的一部分參與者。這項研究中血壓的改善進一步證實了幾項研究，這些研究表明呼吸事件之間存在關聯。即使是那些與中等程度去飽和有關的疾病，也有增加心血管疾病發生的風險。

氧氣治療的血壓下降不明顯表明，消除慢性間歇性缺氧不足以降低血壓。這一發現與多項研究結果相反，這些研究表明，陣發性缺氧會導致呼吸不穩定、頸動脈體敏化和持續的交感神經興奮。但是，尚不清楚補充氧氣是否能消除陣發性氧合血紅蛋白飽和度降低或減弱其程度。可能存在脫氧-復氧循環，盡管在最高的最低氧合血紅蛋白飽和度下仍然存在。文獻證據表明，突發性缺氧的后果可能由呼吸頻率決定，而不是由氧合血紅蛋白脫飽和的幅度決定。與固定的補充氧氣相比，CPAP呼吸機在消除突發性缺氧方面更有效。需要進一步研究以確定氧氣治療在SDB高環增益或呼吸不穩定傾向較高的患者中的潛在作用。

Gottlieb等人的研究提出了一些未解決的問題，需要更大的樣本量才能解決。例如，研究人群主要是白人（分別為80％和75％）。間歇性缺氧的多種后果可能受年齡和性別的影響，具體取決于實驗方式和特定的生理后果。結果是否反應女性或其他種族無法從研究中確定。包括反應性充血指數在內的任何次要結果均未改善，這很令人感興趣。目前尚不清楚治療的持續時間是否不足才沒有顯示這種效果。或者，長期暴露于慢性發作性缺氧后，血管和內皮的變化可能是不可逆的。

最后，該研究表明，即使在基線時高血壓得到很好控制的患者中，CPAP呼吸機治療后血壓也會顯著降低。在高血壓控制較差的患者中，對CPAP呼吸機治療的反應可能更明顯。關鍵因素是堅持CPAP呼吸機治療。

總之，Gottleib等人的研究。重申了CPAP呼吸機治療對睡眠呼吸暫停的益處，即使在中度嗜睡的患者中也是如此。在我們找到治愈方法之前，CPAP呼吸機治療仍然是睡眠呼吸暫停的首選治療方法。

(葉妮摘自 J Clin Sleep Med 2014;10(11):1257-1259.）